راهي تازه براي مقابله با سرطان خون

در بسياري از بيماران، درمان‌هاي اوليه مي‌توانند در آغاز پاسخ خوبي ايجاد کنند، اما مشکل اصلي زماني آغاز مي‌شود که بيماري پس از مدتي دوباره برمي‌گردد يا سلول‌هاي سرطاني نسبت به دارو‌ها مقاوم مي‌شوند.

يکي از چالش‌هاي مهم در درمان AML، مقاومت دارويي است. در درمان خط اول، ترکيب دارو‌هاي موسوم به عوامل کاهش‌دهنده متيلاسيون و دارويي به نام ونتوکلاکس براي بسياري از بيماران مفيد است، اما مقاومت و عود بيماري همچنان شايع باقي مي‌ماند. اين مسئله در بيماراني که جهش در ژن TP 53 دارند جدي‌تر است. اين ژن در حالت طبيعي به سلول‌ها کمک مي‌کند به آسيب‌ها پاسخ دهند و از رشد کنترل‌نشده جلوگيري کنند. وقتي اين ژن دچار جهش شود، سلول‌هاي لوسمي مي‌توانند سرسخت‌تر شوند و از اثر درمان‌ها فرار کنند.

محققان مرکز سرطان MD Anderson دانشگاه تگزاس، به سرپرستي مايکل آندريف، پزشک و دکتراي تخصصي، و بينگ زي. کارتر، دکتراي تخصصي، که هر دو استاد حوزه لوسمي هستند، تحقيقي را درباره يک درمان آزمايشي اپي‌ژنتيک براي لوسمي حاد ميلوئيدي مقاوم انجام داده‌اند. اين پژوهش به‌طور ساده بررسي کرده است که آيا دارويي به نام NTX-301 مي‌تواند در برابر شکل‌هاي مقاوم بيماري فعال باقي بماند و از چه راه زيستي ممکن است چنين اثري داشته باشد. منظور از درمان اپي‌ژنتيک، درماني است که بدون تغيير دادن کد ژنتيکي، بر روشن يا خاموش شدن برخي ژن‌ها اثر مي‌گذارد.

در اين مطالعه، پژوهشگران NTX-301 را در چند مدل پيش‌باليني بررسي کردند. مدل پيش‌باليني يعني آزمايش‌هايي که پيش از آزمون گسترده در انسان انجام مي‌شود، مانند بررسي روي سلول‌ها يا مدل‌هايي که از نمونه‌هاي بيماران ساخته شده‌اند. در اين تحقيق از مدل‌هاي لوسمي مقاوم به درمان، از جمله مدل‌هاي برگرفته از بيماران با مقاومت اکتسابي، استفاده شد. همچنين پژوهشگران اثر اين دارو را با آزاسيتيدين، يکي از دارو‌هاي رايج کاهش‌دهنده متيلاسيون، مقايسه کردند. آنها تغييرات متيلاسيون DNA را نيز بررسي کردند؛ فرايندي که مي‌تواند بدون تغيير متن اصلي ژن‌ها، فعاليت آنها را کم يا زياد کند.

يافته‌ها نشان دادند NTX-301 در مدل‌هاي پيش‌باليني، بقاي سلول‌هاي لوسمي را بهتر از درمان رايج آزاسيتيدين کاهش داد. نکته مهم اين بود که اين دارو حتي در سلول‌هايي که پيش‌تر نسبت به درمان‌هاي کاهش‌دهنده متيلاسيون و ونتوکلاکس مقاوم شده بودند، همچنان فعاليت ضدلوسمي داشت. همچنين در مدل‌هاي AML داراي جهش TP 53 نيز اثر ضدسرطاني نشان داد؛ گروهي که معمولا از پرخطرترين و دشوارترين موارد بيماري به شمار مي‌روند.

نتايج همچنين نشان دادند وقتي NTX-301 همراه با ونتوکلاکس در نمونه‌هاي مقاوم استفاده شد، اثر ضدلوسمي آن از هر کدام از اين درمان‌ها به‌تنهايي قوي‌تر بود. اين ترکيب نه‌فقط بر سلول‌هاي اصلي لوسمي، بلکه بر سلول‌هاي بنيادي و پيش‌ساز لوسمي نيز اثر داشت. اين سلول‌ها از آن جهت مهم‌اند که تصور مي‌شود در باقي ماندن بيماري در بدن و بازگشت دوباره آن نقش داشته باشند.

يکي از بخش‌هاي مهم اين پژوهش، بررسي مسير Hippo بود. اين مسير را مي‌توان نوعي سامانه طبيعي کنترل رشد سلول دانست که در حالت عادي به مهار رشد بي‌رويه کمک مي‌کند. پژوهشگران دريافتند NTX-301 از راه تغييرات هدفمند اپي‌ژنتيک، فعاليت ژن‌هاي کليدي اين مسير را افزايش مي‌دهد. در مقابل، فعاليت پروتئيني به نام YAP را کاهش مي‌دهد؛ پروتئيني که در بقاي سلول‌هاي سرطاني، مقاومت به درمان و ويژگي‌هاي شبيه سلول‌هاي بنيادي نقش دارد.

اهميت اين يافته در آن است که NTX-301 برخلاف برخي درمان‌هاي کنوني که اثر گسترده‌تري بر متيلاسيون DNA دارند، ظاهرا روي مجموعه انتخاب‌شده‌تري از ژن‌ها و مسير‌ها اثر مي‌گذارد. به بيان ساده، اين دارو ممکن است همزمان چند راه زنده ماندن سلول‌هاي لوسمي را مختل کند و در عين حال مسير‌هايي را که به‌طور طبيعي جلوي رشد بي‌رويه سلول را مي‌گيرند، دوباره فعال سازد. همين اثر دوگانه مي‌تواند توضيح دهد چرا اين دارو در برخي از مقاوم‌ترين شکل‌هاي AML همچنان فعال مانده است.

با وجود اميدبخش بودن اين نتايج، پژوهشگران تأکيد کرده‌اند که مطالعات بيشتري لازم است تا مشخص شود آيا اين يافته‌ها در بيماران نيز تکرار مي‌شود يا نه. به گفته آنها، بيماران مبتلا به AML عودکرده، بيماري مقاوم به ونتوکلاکس و موارد داراي جهش TP 53 مي‌توانند از گروه‌هاي مهم براي ارزيابي‌هاي باليني آينده باشند. اين تحقيق افزون بر معرفي يک فرصت درماني احتمالي، توضيحي زيستي نيز براي اثر آن ارائه مي‌دهد.

اين يافته‌هاي علمي‌پژوهشي در نشريه Clinical Cancer Research منتشر شده‌اند. اين نشريه وابسته به انجمن آمريکايي پژوهش سرطان، American Association for Cancer Research، است و يافته‌هاي مربوط به پژوهش‌هاي سرطان را منتشر مي‌کند.